Dave Mustaine (lahir di La Mesa, California, Amerika Serikat, 13 September 1961; umur 48 tahun) adalah salah satu musisi thrash metal paling penting dan motor kelompok Megadeth. Orang tua Mustaine bercerai ketika ia berusia tujuh tahun, dan sebagai akibatnya, dia bertumbuh di berbagai suburb kumuh di sekitar Southern California.
Dave Mustaine terlibat dalam pembentukan grup Metallica pada tahun 1981 bersama James Hetfield dan Lars Ulrich, tapi dikeluarkan karena masalah obat terlarang sebelum band itu merekam album pertama mereka. Mustaine kemudian membentuk Megadeth bersama basis David Ellefson. Setelah merilis 9 albums studio dan berbagai rekaman konser dan kompilasi, di bulan Januari 2002 Mustaine mendapat kecelakaan motor yang mengakibatkan cedera di tangan kirinya. Karena ia tidak dapat lagi memainkan gitar, ia menyatakan diri keluar dari Megadeth dan pada bulan April tahun itu juga Megadeth bubar.
Pada tahun 2004, setelah menjalani terapi intensif, Mustaine telah pulih dari cederanya dan bermain musik kembali. Ia mengajak Chris Poland, mantan gitaris Megadeth untuk bekerja dalam proyek solonya. Atas tekanan dari perusahaan rekaman, album ini kemudian direkam sebagai Megadeth dan dirilis dengan judul The System Has Failed.
Sewaktu manjalani terapi intensif, Dave Mustaine berubah aluhan, dan memilih untuk memeluk agama Kristen. Dia juga mengganti pandangan politiknya menjadi konservatif dan mendukung Partai Republik. Sangat berbeda sekali bila dibandingkan dengan pandangan politiknya yang tersurat di album-albumnya yang dulu.
Selain terkenal dengan bandnya Megadeth dan Metallica, Mustaine juga terkenal karena terlibat banyak kasus di kalangan industri musik Amerika. Kasusnya yang paling terkenal tentunya adalah permasalahan dengan Metallica, terutama dengan drummer Lars Ulrich. Dave Mustaine menuntut bahwa dia telah menulis beberapa lagu Metallica, yang paling terkenal "Leper Messiah". Tetapi Metallica menolak pernyataan Mustaine. Fans Mustaine percaya bahwa lagu Metallica yang berjudul "Master Of Puppets" sebenarnya diciptakan oleh Mustaine, tetapi kemudian "dicuri" oleh Metallica.